Áirítear le galar ae sailleacha a bhaineann le meitibileacht (MAFLD, ar a dtugtaí NAFLD roimhe seo) steatosis ae simplí, steatohepatitis neamh-alcólach NASH, fiobróis ae, cúrsa forásach cirrhosis ae. Tá líon mór turgnaimh ainmhithe réamhchliniciúla agus trialacha cliniciúla daonna ar fud an domhain tar éis a chruthú gur féidir le hionsaitheoirí receptor GLP-1 éagsúla (GLP-1RA) cion saille ae a laghdú, athlasadh ae a mhaolú, agus moill a chur ar phróiseas fiobróis collagen. Mar sin féin, mar gheall ar easpa gabhdóirí GLP-1 i gcealla ae, ní féidir le peptides gníomhú go díreach ar an ae, agus bíonn siad go léir ag brath ar shineirgíocht ceithre bhealach indíreacha neamhspleácha den néarchóras lárnach, briseán, conradh intestinal agus díolúine soithíoch. Is féidir le gach cosán an éifeacht hepatoprotective a fheidhmiú go neamhspleách, agus níl cuid den éifeacht ag brath ar meáchain caillteanas. An chéad chosán: cosán rialála an lárchórais néaróg (príomhlíne lárnach meáchain caillteanas agus laghdú lipid) cuireann hypothalamus agus néaróin hindbrain líon mór gabhdóirí GLP-1 in iúl. Tar éis instealladh polaipeiptíde GLP, nascann an druga leis an receptor tríd an mbacainn fola-inchinn le scaipeadh fola, ag cur bac ar appetite agus luas fholmhú gastrach faoi dhó, agus ag laghdú iontógáil calorie agus saille ón bhfoinse. Deimhníonn sonraí cliniciúla gur féidir le laghdú seasta de 5% ar mheáchan coirp laghdú suntasach a dhéanamh ar thríghlicrídí ae; is féidir le meáchain caillteanas de níos mó ná 10% feabhas suntasach a chur ar balún heipitocítí agus athlasadh lobular. Ina theannta sin, is féidir leis an comhartha lárnach GLP-1 meitibileacht lipid intestinal a rialáil tríd an nerve vagus, agus bac a chur ar shintéis agus secretion chylomicron i gcealla epithelial intestinal. Is é Chylomicron an príomh-iompróir d'iompar daonna iar-prandial de shaille eisghineach isteach san ae. Is féidir le polypeptide GLP laghdú suntasach a dhéanamh ar leibhéal ApoB48 (marcóir lipoprotein intestinal) san fhuil agus iompar leanúnach lipidí exogenous chuig an ae a laghdú. Níl an cosán seo ag brath ar athruithe inslin agus is féidir leis éifeacht íslithe lipid a bhaint amach amháin. An dara cosán: cosán cothromaíochta hormóin pancreatach, feabhas a chur ar fhriotaíocht inslin sistéamach Gníomhaíonn polaipeiptíde GLP ar chealla béite islet chun secretion insulin a chur chun cinn, agus cosc a chur ar scaoileadh glúcagon ó alfa-chealla, agus leitheadúlacht friotaíocht insulin a cheartú in othair ae murtallach agus sailleacha. Tar éis arduithe inslin, beidh sé fabhrach ag tiomáint an fhíocháin adipose chun glúcóis agus aigéid sailleacha saor in aisce a ghlacadh san fhuil, saill a stóráil i saill subcutaneous, agus méid mór lipid a sheachaint ó shreabhadh isteach san ae chun tríghlicrídí a shintéisiú. Ag an am céanna, is féidir le cothromaíocht hormóin bac a chur ar shintéis lipid ae faoi dhó: ar thaobh amháin, is féidir leis Srebpf1 agus Fasn, na príomhghéinte de shintéis lipid ae a laghdú, agus bac a chur ar ae ó de novo lipogenesis; Ar an láimh eile, laghdaíonn sé an secretion ae lipoprotein dlús an-íseal VLDL, laghdaíonn sé an ciorcal lochtach de scaipeadh amach lipid endogenous ae, ag dul in olcas go leanúnach ar insíothlú saill, agus laghdaítear carnadh saille ón taobh istigh den ae. An tríú cosán: cosán frith-athlastach de chealla imdhíonachta soithíoch endothelial agus intrahepatic (neamhspleách ar meáchain caillteanas) Tá an cosán seo chun cinn mór sa staidéar ar mheicníocht galar ae GLP le blianta beaga anuas, agus tá sé mar an eochair freisin chun heipitíteas agus fiobróis a mhaolú gan meáchain caillteanas. Fuair an staidéar amach go bhfuil gabhdóirí feidhmiúla GLP-1 i gcealla endothelial sinusoidal ae agus cealla γδT intrahepatic; tar éis géinte GLP-1 cille endothelial agus hematopoietic luiche a bhualadh go sonrach, déantar éifeachtaí frith-athlastacha agus frithshnáithíneacha polaipeiptídí ar nós selmegraglutide a lagú go díreach agus go suntasach. Fiú má tá meáchain caillteanas an dá ghrúpa de lucha díreach mar an gcéanna, tá innéacs díobhála ae an ghrúpa turgnamhach fós i bhfad níos airde. Tar éis a bheith ceangailteach le gabhdóirí cealla endothelial agus imdhíonachta, is féidir le peptides fachtóirí pro-athlastacha a ísliú mar TNF-α, IL-6, CCL2, agus insíothlú hepatic macrophage a laghdú. Ag an am céanna, cuireann sé bac ar ghníomhachtú cealla stellate hepatic, laghdaítear sintéis maitrís fibrotic mar collagen agus fibronectin, agus cuireann sé moill nó fiú bac ar dhul chun cinn ae sailleacha go fiobróis agus cirrhosis. Ceathrú cosán: cosán rialachán intestinal epithelial lymphocyte, a mhaolú athlasadh sistéamach íseal-ghrád limficítí intraepithelial intestinal (IEL) an abairt is airde de GLP-1 sistéamach cealla imdhíonachta receptor. Tar éis gníomhartha polypeptide GLP ar chealla imdhíonachta intestinal, is féidir leis an bacainn intestinal damáiste a dheisiú, sceitheadh endotoxin intestinal agus fachtóirí athlastacha isteach sa scaipeadh fola a laghdú, agus athlasadh ainsealach íseal-ghrád sistéamach a laghdú. Is spreagadh tábhachtach é athlasadh sistéamach chun lipotocsaineacht ae agus gortú cille ae a dhéanamh níos measa. Is féidir le micrea-thimpeallacht imdhíonachta stéigeach cobhsaí díobháil ae ainsealach a laghdú go hindíreach agus go leanúnach, agus an ais cosanta meitibileach ae intestinal a fhoirmiú. Oibríonn na ceithre chosán le chéile chun éifeacht cosanta ae cuimsitheach polypeptide GLP a bhaint amach maidir le saill ae, frith-athlastach agus frith-fiobróis a laghdú, arb é freisin an treo taighde croí-mheicníocht maidir le samhaltú agus scagadh drugaí nua i saotharlanna móra. Briseadh Leathanaigh## Airteagal 3 Léiriú Cliniciúil | Achoimre ar Shonraí Cliniciúla Comhlánaigh na Teiripe Polypeptide GLP Príomhshrutha do NASH [Colún: Tagairt Taighde agus Forbartha Leighis | Cairt Mheaitseála: Gan aon Chairt Chliniciúil Speisialta, Cairt Shreabhadh Trialach Inséidte Cliniciúil] Tá steatohepatitis Neamh-mheaitseála (NASH) ina phríomhchéim i ndul chun cinn galar ae sailleacha, le tréithe triple carnadh saille ae, athlasadh agus damáiste cille ae. Forbróidh sé go dochúlaithe i fiobróis ae, cirrhosis agus ailse ae ar feadh i bhfad, ag an am céanna, tá méadú mór ar an mbaol galair cardashoithíoch mar infarction miócairdiach agus infarction cheirbreach. Ar feadh i bhfad, níl aon druga sainiúil cóireála NASH ceadaithe go speisialta ar fud an domhain, agus roinnt sraith GLP-1 de polypeptides tar éis II, III trialacha cliniciúla ar scála mór daonna, fíoraithe go hiomlán ar éifeachtúlacht cosanta ae, manifestations cliniciúla sprioc éagsúla polypeptides tá difríochtaí soiléire, an achoimre seo a leanas ar an margadh polypeptide príomhshrutha sonraí cliniciúla iomlán. 1. Simaglutide (polaipíde GLP-1 aon-sprioc fadtéarmach) Is é Simaglutide an t-aon pholaipeiptíde GLP ar domhan faoi láthair le sonraí cliniciúla iomlána le haghaidh tásc NASH Céim III. Sa triail croí 72 seachtaine, tugadh 0.1mg, 0.2mg agus 0.4mg laethúil i dtrí ghrúpa, agus ní raibh an ráta aischéimnithe iomlán de NASH i ngrúpa rialaithe phlaicéabó ach 17%. Shroich ráta aischéimnithe NASH na n-ábhar sa ghrúpa dáileog ard 0.4mg 59%, tháinig laghdú suntasach ar einsímí ae triglyceride ae, ALT agus AST ar bhealach dáileog-spleách, agus laghdaigh a meáchan coirp 13% ar an meán. Léirigh trialacha Céim II i ndaoine le cioróis cúitithe NASH nach laghdaigh 2.4mg de selmegraglutide in aghaidh na seachtaine ach lipidí fola agus einsímí ae, ach níor bhain sé amach réiteach athlasadh NASH agus feabhsú fiobróis. Faoi láthair, tá triail chliniciúil céim III ar scála mór ESSENCE (NCT04822181) á dhéanamh ar fud an domhain, lena n-áirítear 1200 othar NASH neamh-chirrhotic, leanúint fadtéarmach chun pointí deiridh crua ae agus imeachtaí cardashoithíoch a mheas, agus saineoidh sonraí leantacha go díreach suíomh cliniciúil polaipéiptíde GLP fadghníomhaíochta i réimse NASH. 2. Liraglutide (polaipíde GLP-1 aon-sprioc laethúil) Ba é an triail chliniciúil clasaiceach LEAN Phase II an bonn lárnach do ghalar ae Liraglutide, agus dáileadh 23 othar NASH bithóipse-dearbhaithe le 1.8mg laethúil ar feadh 48 seachtaine. Léirigh na torthaí deiridh nach raibh ach dul chun cinn fiobróis ag 9% de na hábhair sa ghrúpa cóireála, i gcomparáid le 36% sa ghrúpa rialaithe phlaicéabó. Bhain 39% de na hothair réiteach iomlán NASH amach agus níor tháinig aon mheath ar fhiobróis. Tá meáchain caillteanas Liraglutide níos laige ná Smeglutide, tá éifeacht feabhsaithe saille ae beagán níos ísle, níos mó a úsáidtear le haghaidh taighde eolaíoch bunúsach ae sailleacha luath, turgnaimh mhúnla ainmhithe, na riachtanais soláthair amhábhar polaipeiptíde comhfhreagracha comhchruinnithe i saotharlann na hollscoile, cuideachta CRO. 3. Tilpotide (polaipíde comh-agonist sprioc dúbailte GLP-1/GIP) Is polaipíd sprioc dúbailte seachtainiúil é Tilpotide, a ghníomhaíonn bealaí meitibileach GLP-1 agus GIP araon ag an am céanna. Sraith SURPASS foghrúpaí diaibéitis Léiríonn tástálacha ae MRI gur féidir leis an druga a laghdú go suntasach saille ae agus cion saille visceral. Tá sonraí cliniciúla céim II (NCT04166773) go sonrach do dhaonra NASH geal: tá aischéimniú NASH bainte amach ag 62.4 faoin gcéad de na hábhair sa ghrúpa ard-dáileog, tá grád fiobróis ae feabhsaithe ag níos mó ná leath na n-othar ag céim amháin ar a laghad, agus tá éifeachtaí cuimsitheacha ísliú lipid, meáchain caillteanas agus frith-athlastach níos fearr ná iad siúd a bhaineann le hábhar aon-sprioc polypeptide GLP is é an t-amhábhar cliniciúil fáis is tapúla sa chógaslann. fiontair. 4. Tá Dupeptide (polaipéiptíd sprioc dúbailte GLP-1/GCG) difriúil ó agonist dúbailte GIP, ar féidir leis an receptor glucagon a ghníomhachtú freisin, feabhas a chur go díreach ar éifeachtúlacht ocsaídiúcháin aigéid shailligh na mitochondria ae, agus an t-easnamh de chumas frithshnáithíneach GLP sprioc shingil a dhéanamh suas. Léirigh an tástáil chéim IIb daonna 54 seachtaine go raibh an laghdú ar ALT agus AST sa ghrúpa dáileog laethúil 300μg i bhfad níos airde ná mar a bhí sa dáileog chéanna de liraglutide. Sa mhúnla luch NASH ard-saill-spreagtha, is féidir le domotide triglyceride hepatic, fachtóirí athlastacha agus sil-leagan collagen a laghdú ag an am céanna, atá níos oiriúnaí d'fhorbairt píblíne daoine le fiobróis ae dian. Cuimsitheach gach trialacha cliniciúla bord gearr aontaithe: simplí singil-sprioc GLP polypeptide ar measartha agus dian ae éifeacht aisiompú fiobróis ae teoranta is féidir, ach moill a chur ar an dul chun cinn.
Am postála: 2026-08-11